Au cours d'une cérémonie qui s'est déroulée le 18 décembre 2000, le Prince Guillaume s'est vu conférer le titre de Grand-Duc héritier.
La cérémonie perpétue ainsi une tradition bien établie et continuée sous le règne de la Grande-Duchesse Charlotte: celle-ci avait proclamé le Prince Jean, Grand-Duc héritier, le 5 janvier 1939, jour-anniversaire de sa majorité. De même, le Grand-Duc Jean avait proclamé son fils aîné le Prince Henri Grand-Duc héritier, le 16 avril 1973.
Ainsi, comme l'a relevé dans son allocution le Premier ministre, Jean-Claude Juncker, à propos de la cérémonie: "Il s'agit là d'un acte important, car il souligne à long terme la continuité de la dynastie régnante".
La cérémonie a eu lieu en présence des membres de la famille grand-ducale, du président et du bureau de la Chambre des députés, du Premier ministre et de son gouvernement et des membres du Corps diplomatique.
Tout d'abord, le Grand-Duc Henri a signé l'arrêté grand-ducal conférant le titre de Grand-Duc héritier à son fils aîné, le Prince Guillaume: "A partir de ce jour Son Altesse Royale le Prince Guillaume, notre fils bien-aimé, portera, en Sa qualité d'héritier présomptif de la Couronne du Grand-Duché de Luxembourg et du Fidéicommis grand-ducal, les titres de Grand-Duc Héritier de Luxembourg, Prince Héritier de Nassau, Prince de Bourbon de Parme".
Le président de la Chambre des députés, Jean Spautz et le Premier ministre, Jean-Claude Juncker, ont ensuite exprimé publiquement leur soutien au nouveau Grand-Duc héritier, l'invitant à préparer sérieusement la succession de son père le Grand-Duc Henri, tout en restant lui-même et en profitant de sa jeunesse. Ainsi, Jean Spautz a félicité le Prince Guillaume pour le parcours qu'il a déjà effectué et s'est déclaré rassuré sur les capacités du Prince à tenir ses responsabilités de Grand-Duc héritier "Vous allez Vous familiariser progressivement, grâce à un contact plus étroit, avec nos institutions et leur fonctionnement."
Lors de son discours très élogieux à l'égard du prince Guillaume, Jean-Claude Juncker a qualifié le nouveau Grand-Duc héritier de "personne de qualité", d'"homme jeune et plein d'énergie" et l'invita à assurer sa nouvelle tâche avec sérieux tout en gardant "son sourire et sa joie de vivre qui vous (le) rendent si sympathique".
Le Prince Guillaume a ensuite pronocé son premier discours officiel, au cours duquel il a exprimé sa volonté de suivre l'exemple de ses grands-parents et parents. Pour cela, il s'est engagé à se préparer dès à présent à ses futures responsabilités, et profiter de ses études pour acquérir les bases d'un enseignement solide.
Parallèlement à ses études, le Prince Guillaume continuera à se familiariser avec les travaux des institutions politiques du pays, en accompagnant des ministres luxembourgeois lors de leurs déplacements à l'étranger.
Aussi, après avoir accompagné Jean-Claude Juncker et Lydie Polfer à l'assemblée générale de l'ONU, en septembre 2000, il sera aux côtés d'Henri Grethen, ministre de l'Economie, pour une mission de prospection économique, dont il sera président d'honneur, en Corée, en février 2001, dans le cadre du Board of Economic Development.
Par ailleurs, le prince Guillaume occupera le poste qu'occupait son père au Conseil d'Etat avant d'être nommé Lieutenant-Représentant, en 1988. Enfin, le Prince Guillaume prend la présidence de la fondation Kräizbierg.
Le Prince Guillaume a tenu à remercier ses parents pour la confiance qu'ils lui ont témoignée en le désignant et a terminé son discours en leur promettant qu'il ferait de son mieux "pour œuvrer dans l'intérêt de notre pays, de ses habitants, de la justice, de la solidarité et du bien-être de tous".
Après la cérémonie officielle qui s'était déroulé dans un cadre restreint, un service d'action de grâces, ouvert au grand-public, a été célébré en la Cathédrale de Luxembourg et a permis à la population de partager avec la famille grand-ducale cet événement historique.
Une réception officielle, après le service d'action de grâces, a eu lieu au Palais grand-ducal. Le Prince Guillaume avait tenu à y convier ses anciens professeurs du Lycée Robert Schuman, son ancienne gouvernante et des amis avec lesquels il a noué des liens lors d'un camp scout au Népal.